Кардіопротекція при цукровому діабеті

Стаття на конкурс «біо / мовляв / текст»: Більшість хворих на цукровий діабет II типу помирає від серцево-судинних ускладнень, при цьому більшість цукрознижувальних препаратів не тільки не поліпшує прогноз життя хворих, але і може підвищувати ризик розвитку серцевої недостатності. Сьогодні у фокусі серцево-судинна безпеку препаратів. Про це і піде мова в цій статті.

Ця робота опублікована в номінації «біофармацевтиці» конкурсу «Біо / мовляв / текст» -2018 .

Партнер номінації - медична компанія «Інвітро» .

Генеральний спонсор конкурсу - компанія «Діаем» : Найбільший постачальник обладнання, реагентів та витратних матеріалів для біологічних досліджень і виробництв.

Спонсором призу глядацьких симпатій виступив медико-генетичний центр Genotek .

«Книжковий» спонсор конкурсу - « Альпіна нон-фікшн »

Цукровий діабет (ЦД) - бич і гроза сьогоднішнього часу. Як і інші неінфекційні захворювання, які мають схожі чинники ризику, цукровий діабет є загрозою здоров'ю та розвитку людства. Головною причиною смерті хворих є серцево-судинні ускладнення: інфаркти, інсульти, серцева недостатність. На тлі всесвітньої тенденції до збільшення кількості хворих на цукровий діабет приголомшливі результати отримали в дослідницькій роботі EMPA-REG OUTCOME в 2015 році [1] , Коли було показано, що антидіабетичні препарати здатні захищати хворих від серцево-судинних ускладнень. Проте механізми кардіопротекції залишилися неясні. У цій статті спробуємо зрозуміти, чому захищати серце при СД важливо, і чому результати EMPA-REG OUTCOME були приголомшливими.

СД є хронічне захворювання, що супроводжується підвищеним рівнем глюкози в крові - гіперглікемією. Відбувається це або внаслідок порушення секреції інсуліну при СД I типу, або через нездатність клітин організму адекватно реагувати на інсулін - при інсулінорезистентності СД II типу. Детальніше про інсулін і СД I типу розказано в статті « Цукровий діабет, або полювання на підшлункову залозу » [2] .

Малюнок 1. Папірус Еберса. Знайдений в Єгипті в 1870-х роках, містить рецепти понад сім сотень ліків, написані ієрогліфами. Георг Еберс, Лейпциг, 1875.

Про СД було відомо ще в Древньому Єгипті: в манускриптах 2050-1650 рр. до н. е. «Кахунскою (Лахунскіх) папірусів» наводиться рецепт під назвою «Лікування жінок, які відчувають спрагу». Про цю хворобу можна знайти згадки і в найдавнішому медичному манускрипті Стародавнього Єгипту - папірусі Еберса (рис. 1), який був створений ще в 1500 р. До н.е. е. У ньому діабет описаний як стан, що супроводжується рясним виділенням сечі.

Сам термін «діабет» ввів давньоримський лікар Аретеус (Aretaeus, Аретей Каппадокійський), який жив у II ст. н. е. (Рис. 2). Йому належить і перший клінічний опис діабету. У 30-50 рр. н.е. Аретей Каппадокійський, порівнюючи хвороба з «проходженням води по сифона», дав їй назву «діабет» (від грец. «Діабайно» - «проходити через», «протікати»).

Малюнок 2. Аретей з Каппадокії, I століття н.е.

З тих пір уявлення про діабет зазнали колосальних змін, змістившись з парадигми «нетримання сечі» до парадигми «підвищений рівень глюкози в крові», коли представлялася правильної більш агресивна тактика лікування діабету зі строгим контролем рівня цукру, і, нарешті, до «інсулінової недостатності» .

Причини СД II типу до кінця не ясні. Це багатофакторне захворювання (як гіпертонічна хвороба, наприклад), яке пов'язане з надмірною вагою, ожирінням, віком, етнічною приналежністю і сімейним анамнезом, курінням, гіподинамією, гестаційним діабетом матері (СД, що виникає під час вагітності), дієтою (зокрема, споживанням напоїв і продуктів з високим вмістом цукрів) [3-5]. Багато з цих факторів ризику можна звести до мінімуму, тому в лікуванні діабету велика увага приділяється правильному способу життя і дієті.

В даний час майже півмільярда людина страждає СД. Якщо темпи зростання кількості пацієнтів залишиться колишнім, число хворих на діабет може зрости до 629 мільйонів в 2045 рік (рис. 3) [6] .

Малюнок 3. Поширення цукрового діабету по всьому світу і тенденції до зростання числа хворих

У той час як основний тягар захворюваності лягає на країни з низьким і середнім доходами, в країнах з високим доходом захворюваність почала знижуватися. Проте ще 352 мільйони людей з порушеною толерантністю до глюкози - т. Зв. предіабетом - являють собою підводну частину айсберга, маючи високий ризик розвитку діабету.

Найчастіше СД виникає на тлі вже наявної інсулінорезистентності (ІР). ІР - це стан, при якому клітини інсулінозалежних тканин (печінкової, м'язової, жирової) втрачають чутливість до інсуліну. У них починає надходити менше глюкози, а підшлункова залоза у відповідь виробляє ще більше інсуліну. Виникає надлишок інсуліну в крові - так звана гиперинсулинемия (ГІ). ГІ приводить до різних порушень в нашому організмі. По-перше, надлишок інсуліну сприяє активації симпатичної нервової системи, що призводить до підвищення артеріального тиску. По-друге, інсулін підвищує зворотне всмоктування іонів Na в ниркових канальцях - це призводить до накопичення Na і Ca в клітинах. При накопиченні цих електролітів в стінці судин підвищується чутливість судинних рецепторів до дії судинозвужувальних чинників - виникає вазоконстрикція (звуження судин), що також підвищує артеріальний тиск. Крім іншого, надлишок інсуліну призводить до потовщення судинної стінки, роблячи внесок у прогресування атеросклерозу, а також до активації ряду тромбогенних факторів, внаслідок чого порушується функція тромбоцитів, що може бути причиною інфарктів та інсультів.

Тепер стає ясно, що при СД порушується нормальне функціонування судинної стінки - це явище називається ендотеліальної дисфункцією. Це призводить до таких ускладнень як серцево-судинні захворювання, сліпота, ниркова недостатність. Так, наявність СД II типу збільшує ризик розвитку серцево-судинних захворювань в три рази [7] , [8] .

Сучасні препарати для лікування діабету ефективно знижують рівень глюкози. Проте більшість пацієнтів з цукровим діабетом II типу мають дуже високий ризик серцево-судинних ускладнень.

Оскільки основною причиною ускладнень діабету є підвищений рівень цукру в крові, логічно було б припустити, що зниження рівня глюкози буде знижувати кардіоваскулярний ризик. Однак на сьогоднішній момент переконливих даних того, що контроль глікемії сам по собі знижує серцево-судинний ризик, немає. Виявилося, що якщо занадто агресивно знижувати рівень цукру у хворих на діабет, то кардіоваскулярний ризик, навпаки, зростає [9] . Це зайвий раз доводить, що СД II типу не тільки характеризується підвищеним рівнем глюкози в крові, але і супроводжується метаболічними порушеннями (ІР і ГІ), які є визначальними факторами в розвитку ускладнень. Ось чому навіть просте зниження тиску і холестерину помітно більше впливає на зниження серцево-судинного ризику, ніж нормалізація рівня глюкози в крові.

Потім з'ясувалося, що не всі препарати для лікування діабету безпечні - вони можуть збільшувати кардіоваскулярний ризик [10] , А в 2008 році FDA (Управління США з контролю за харчовими продуктами і ліками), а потім і EMA (Європейське медичне агентство), ввели вимога обов'язкової оцінки безпеки всіх антидіабетичних препаратів з перевіркою нульової гіпотези про відсутність збільшення ризику серцево-судинних результатів на тлі нового препарату в порівнянні з плацебо [11] , [12] .

Сьогодні препарати для лікування ЦД II типу повинні як мінімум не збільшувати, а найкраще зменшувати кардіоваскулярний ризик.

Препарат, який найсильніше знижує ризик серцевої смерті, відноситься до групи інгібіторів білка-переносника натрій-глюкозного ко-транспортера 2 типу (SGLT2) емпагліфлозіна [13] . Коли вчені почали вивчати цей препарат, з'ясувалося, що він знижує кардіоваскулярний ризик не тільки за рахунок контролю рівня глюкози, а й за рахунок якихось метаболічних змін (поки не зовсім ясно, яких).

Існують два типи білків-переносників: SGLT1 і SGLT2. SGLT1 - це білки, які розташовуються в стінці епітеліальних клітин прямої частини проксимального ниркового канальця, а також в клітинах кишечника, серця, скелетних м'язів [14] . SGLT2 знаходяться на щіткової облямівки епітеліоцитів проксимального відділу ниркового канальця. Ці білки в ниркових канальцях переносять одночасно іони натрію і глюкозу з просвіту канальця всередину клітини. З епітеліоцита глюкоза потім переноситься білками GLUT2 в кров (рис. 4). Такий транспорт глюкози в ниркових канальцях називається реабсорбцией.

Малюнок 4. Транспорт глюкози і натрію в проксимальному нирковому канальці. Головну роль відіграють білки-переносники SGLT і GLUT.

Більша частина (приблизно 90%) всієї профільтрованої глюкози реабсорбируется за допомогою SGLT2. Емпагліфлозін пригнічує SGLT2 і майже не пригнічує SGLT1. Він також знижує ниркову реабсорбцію глюкози, тобто зайва глюкоза йде прямо з сечею. Це називається " глюкозурія ». Саме глюкозурія відповідає за головний побічний ефект цього препарату - сечостатеві інфекції: бактерії, для яких глюкоза служить живильним середовищем, заселяють сечовий міхур і можуть викликати сечостатеві інфекції.

Дія емпагліфлозіна не залежить від інсуліну і функції клітин підшлункової залози, тобто він буде викликати глюкозурию незалежно від ІР. При погіршенні фільтраційної здатності нирок цукрознижувальний ефект препарату слабшає, тому він малоефективний у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Емпагліфлозін призводить до ряду позитивних метаболічних ефектів: зменшення маси тіла, зниження артеріального тиску, зменшення альбумінурії (це лежить в основі нефропротекції), зниження рівня сечової кислоти, зменшення ризику гіпоглікемії і ін. Механізми залишаються неясними: вважається, що натрийурез (виділення натрію з сечею ) викликає осмотичнийдіурез, зниження об'єму циркулюючої крові, що призводить до зниження систолічного і діастолічного артеріального тиску. В результаті зменшується перед- і постнавантаження на серце, що покращує функцію серця, особливо у пацієнтів зі зниженою функцією. Однак інші сечогінні засоби, які викликають осмотичнийдіурез, не мають такого кардіопротектівого ефекту. Це означає, що є інші механізми кардіопротекції. Так, розглядають активацію антиоксидантних і протизапальних властивостей шляхом зниження міокардіальної експресії прозапальних цитокінів IL-6 і iNOS і зменшення перекисного окислення ліпідів [15] . Емпагліфлозін надає і інші метаболічні ефекти (рис. 5).

Малюнок 5. Механізми нефро- і кардіопротекції емпагліфлозіна

Це не означає, що емпагліфлозін можна використовувати як засіб для зниження тиску - гіпотензивні препарати ефективніше знижують тиск. Однак для деяких категорій пацієнтів додаткові Кардіопротектівние ефекти дуже важливі.

До сих пір немає чіткого розуміння кардіопротектівном дії емпагліфлозіна, але зрозуміло, що воно Плейотропна - множинне. Також не зовсім ясно, чи можна поширювати отримані дані на інших представників класу інгібіторів SGLT2, - це питання якраз вивчається. Проте роботи останніх років показали, що лікування цукрового діабету не повинно полягати тільки в нормалізації рівня цукру в крові - набагато більше значення для прогнозу життя грають метаболічні ефекти.

Сьогодні емпагліфлозін міцно зайняв свою нішу в лікуванні СД, однак тривають дослідження, спрямовані на розуміння механізму дії цього препарату.

1. Bernard Zinman, Christoph Wanner, John M. Lachin, David Fitchett, Erich Bluhmki, et. al .. (2015). Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes . N Engl J Med. 373, 2117-2128;
2. Цукровий діабет I типу, або Полювання на підшлункову залозу ;
3. Fumiaki Imamura, Laura O'Connor, Zheng Ye, Jaakko Mursu, Yasuaki Hayashino, et. al .. (2016). Consumption of sugar sweetened beverages, artificially sweetened beverages, and fruit juice and incidence of type 2 diabetes: systematic review, meta-analysis, and estimation of population attributable fraction . Br J Sports Med. 50, 496-504;
4. The InterAct consortium. (2013). Consumption of sweet beverages and type 2 diabetes incidence in European adults: results from EPIC-InterAct . Diabetologia. 56, 1520-1530;
5. VS Malik, BM Popkin, GA Bray, J.-P. Despres, WC Willett, FB Hu. (2010). Sugar-Sweetened Beverages and Risk of Metabolic Syndrome and Type 2 Diabetes: A meta-analysis . Diabetes Care. 33, 2477-2483;
6. IDF diabetes atlas . (2017). International Diabetes Federation;
7. Goodarz Danaei, Carlene MM Lawes, Stephen Vander Hoorn, Christopher JL Murray, Majid Ezzati. (2006). Global and regional mortality from ischaemic heart disease and stroke attributable to higher-than-optimum blood glucose concentration: comparative risk assessment . The Lancet. 368, 1651-1659;
8. The Emerging Risk Factors Collaboration. (2010). Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies . The Lancet. 375, 2215-2222;
9. . (2008). Effects of Intensive Glucose Lowering in Type 2 Diabetes . N Engl J Med. 358, 2545-2559;
10. Stephanie Smooke, Tamara B. Horwich, Gregg C. Fonarow. (2005). Insulin-treated diabetes is associated with a marked increase in mortality in patients with advanced heart failure . American Heart Journal. 149, 168-174;
11. Guideline on clinical investigation of medicinal products in the treatment or prevention of diabetes mellitus . (2012). European Medicines Agency;
12. Søren L. Kristensen, David Preiss, Pardeep S. Jhund, Iain Squire, José Silva Cardoso, et. al .. (2016). Risk Related to Pre-Diabetes Mellitus and Diabetes Mellitus in Heart Failure With Reduced Ejection Fraction . Circ Heart Fail. 9;
13. Bernard Zinman, Christoph Wanner, John M. Lachin, David Fitchett, Erich Bluhmki, et. al .. (2015). Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes . N Engl J Med. 373, 2117-2128;
14. Y Kanai, WS Lee, G You, D Brown, MA Hediger. (1994). The human kidney low affinity Na + / glucose cotransporter SGLT2. Delineation of the major renal reabsorptive mechanism for D-glucose. . J. Clin. Invest. . 93, 397-404;
15. Ioanna Andreadou, Panagiotis Efentakis, Evangelos Balafas, Gabriele Togliatto, Constantinos H. Davos, et. al .. (2017). Empagliflozin Limits Myocardial Infarction in Vivo and Cell Death in Vitro: Role of STAT3, Mitochondria, and Redox Aspects . Front. Physiol. . 8;
16. Vladimir V. Salukhov, Tatiana Y. Demidova. (2017). Empagliflozin as a new management strategy on outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus . DM. 19, 494;
17. Hiddo JL Heerspink, Bruce A. Perkins, David H. Fitchett, Mansoor Husain, David ZI Cherney. (2016). Sodium Glucose Cotransporter 2 Inhibitors in the Treatment of Diabetes Mellitus . Circulation. 134, 752-772.